“神药”退场后 阿尔茨海默症新希望来了？

　　尽管顶着18年来首个获批上市的“神药”光环，但渤健的阿尔茨海默症(AD)治疗药物Aduhelm自上市以来却是一波三折，渤健也因此沦落到需要靠裁员来维持生计。终于，新的曙光到来。临床数据显示，渤健和卫材研发的新药Lecanemab能够显著改善患者认知。

　　巨大的市场反应意味着，阿尔茨海默症药物研发战火将再一次被点燃。但鉴于这款药的地狱级研发难度、有限的疗效，叠加不菲的治疗价格，带给全球5000万阿尔兹海默患者和他们家属的，不知道是真希望还是空欢喜。

　　显著疗效

　　276.03美元，当地时间9月28日美股收盘时，渤健的股价攀升了40%。而在29日美股盘前，渤健股价暴涨超55%。

　　股价大涨的背后，是渤健在阿尔茨海默症领域传出来的喜讯。此前一天，日本药企卫材和美国药企渤健发布声明称，两家合作研发的阿尔茨海默症治疗药物Lecanemab能够显著缓解阿尔茨海默症的认知能力下降。

　　根据公告，第三阶段临床试验结果表明，Lecanemab在18个月内将受试早期患者的认知下降速度较对照组减缓27%，达到试验的主要目标。虽然效果温和，但这是研究人员首次明确发现药物或能减缓病症，为该病症的治疗立下了重要里程碑。

　　作为一种常见的神经系统退行性疾病，阿尔茨海默病患者临床症状表现为认知障碍、记忆失衡以及行为异常等，但是该病发病较为隐匿且早期诊断困难，对全球公共卫生系统造成了沉重的社会和经济负担。

　　海南博鳌医疗科技有限公司总经理邓之东解释称，阿尔茨海默症是一种起病隐匿的慢性神经退行性疾病，临床表现为记忆力衰退、判断力和理解力下降等，发病机制迄今不明，但与衰老相关，衰亡的神经元不可逆转。

　　《2021年世界阿尔茨海默病报告》显示，目前全球约有5000万AD患者，而随着老龄化的加剧，到2030年预计将达到7800万人，其患者还有年轻化的趋势。

　　对于此次Ⅲ期临床试验结果，国际阿尔茨海默病协会(ADI)称该项试验的积极数据是“迄今为止治疗阿尔茨海默病临床试验中最令人鼓舞的结果”。

　　据了解，Lecanemab是卫材和渤健联合开发并商业化的一款用于治疗早期阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，其主要靶向β淀粉样蛋白的各种聚集体，包括寡聚体、原纤维和纤维等。

　　就目前而言，两家公司只披露了Ⅲ期临床试验研究结果的部分细节，更详细的结果计划将在11月29日举办的阿尔茨海默病峰会上进行全面介绍。

　　对于这款药物的研发以及上市计划，北京商报记者分别联系了卫材和渤健方面，但截至发稿还未收到回复。

　　研发黑洞

　　超425亿美元投入，千余项试验开展，至今无一治愈疗法。这是AD药赤裸裸的现状。在这个药企研发“死亡谷”中，失败似乎已经成为一种很正常的事情。毕竟失败率高达99.6%。

　　2012年，辉瑞和强生宣布停止针对阿尔茨海默病药物Bapineuzumab的研发；2018 年，礼来和阿斯利康宣布停止针对阿尔茨海默病的口服抑制剂Lanabecestat的Ⅲ期临床试验。

　　如今，热度最高同时也是争议最多的阿尔茨海默病治疗药物的是卫材和渤健联合开发的旗下首款药物Aduhelm。这款药于去年 6月经过FDA批准上市，是近20年来首个获批的、基于β-淀粉样蛋白假说的用于治疗阿尔茨海默病的新型抗体药物，轰动一时。

　　然而，当时很多业内人士认为Aduhelm的临床疗效数据不足以支持其获批上市。随后，这款药物遭遇了限制使用、销售惨淡、研发团队解散等一系列挫折，连续的打击导致 Aduhelm陷入深渊，同时也让阿尔茨海默病药物开发成为“无底洞”。

　　究其原因，邓之东表示，AD药物研发复杂，周期长、投资大、风险高，需要研究药物的毒性、药物的代谢，而且必须在动物模型上证明药物分子的有效性和安全性，急需合适的AD动物模型，这些都是国际难题。

　　由于阿尔茨海默症的发病机理非常复杂，截至目前，医学界仍未完全破解其发病原因。医药专家邢圣书表示，从病因学来看，AD是一组异质性疾病，在多种因素的作用下才会发病。目前，针对AD的可能因素和假说多达几十种，所以单一的开发是非常困难的。

　　邢圣书进一步分析，就现阶段而言，阿尔茨海默病的发病机制仍然没有形成定论，主流观点认为其病因为β-淀粉样蛋白沉积造成神经元的大量死亡所致。临床方面，药物开发的难点也是在于其复杂的病理学，截至目前仍然没有治疗阿尔茨海默病的特效药物面世。

　　挑战几何

　　据了解，对于阿尔茨海默症的病因，学界有两个主流的假说，一个是β-淀粉样蛋白在神经细胞外异常沉积，另一个是tau蛋白的异常导致形成神经原纤维缠结。

　　针对这两个突破口，包括卫材、渤健、辉瑞、强生、礼来等在内的国际医药巨头们近年来投入大量人力资金开发治疗药物，但均没有取得突破性成果。

　　据路透社报道，这款新药与渤健先前研发的治疗阿尔茨海默病药物Aduhelm同为静脉注射药物，均旨在清除脑部β淀粉样蛋白沉积。不同的是，Lecanemab针对的是尚未结块的β淀粉样蛋白。

　　如今虽然新药出现，但仍然道阻且长。邓之东表示，Lecanemab商业化前景还要看其临床安全性、有效性、稳定性以及商业模式、销售价格等因素，至于是否能终结AD药物的研发魔咒，目前来看还言之尚早，但LecanemabⅢ期临床效果明显，提振了行业信心，引起了社会关注，因此该药依然值得期待。

　　不过，Lecanemab的副作用仍较为严重，症状包括脑肿胀和脑出血。在参与此次试验的1795名患者中，有21.3%接受药物治疗的患者出现脑肿胀或脑出血。

　　南加州大学精神病学和行为科学教授Lon Schneider表示，根据研究结果，Lecanemab可能会获得美国监管机构的全面批准，然而关于药物的讨论仍未结束。

　　另外，高昂的价格也把不少人拒之门外。此前为了挽救Aduhelm的销售，渤健还将其定价从56000美元/年下降至28200美元/年，降幅接近一半，但美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)仍未完全将其纳入医保。

　　值得注意的是，邓之东提到，我国也在积极推进阿尔茨海默病药物研发，并取得了巨大进展，处于国际领先水平。2019年国家药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊(GV-971)上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，这也是全球首款阿尔茨海默症创新药获批。此外，我国还有多个研究团队的阿尔茨海默症新药项目处于临床实验阶段。