防控巨细胞病毒感染 保护移植术患者

　　巨细胞病毒(CMV)感染是器官移植术后的主要而危险的并发症之一，是引起移植受者死亡和移植器官失败的重要原因。另外，CMV阳性也是造血干细胞移植术者移植后死亡的独立危险因素。近些年，为更好地帮助器官移植患者，围绕这类感染有了很多新的进展。

　　健康人群 CMV感染率超半数

　　CMV主要通过血液、体液或者移植器官传播，也可以通过胎盘或生产过程垂直传播，普通人群CMV感染相当普遍。在发达国家如美国和西欧，成人CMV抗体阳性率为50%~85%，新加坡为87%；我国育龄妇女CMV抗体阳性率为96.8%。

　　CMV原发感染后，人体会较长时间甚至终生携带病毒，当免疫力下降时，潜伏的CMV可以再活化和复制，引发疾病。一般成人或儿童患者发生CMV临床感染后，大多预后良好，但先天性CMV感染或免疫抑制患者除外。CMV除侵犯肝脏外，还可导致中枢神经系统和呼吸系统等各系统感染，从轻微无症状感染直到重症感染或死亡。

　　CMV感染 主要威胁移植术受者

　　由于移植术受者需要长期或终身服用免疫抑制剂，机会性感染风险增加，因此CMV感染是这些患者术后的危险并发症之一，是引起移植受者死亡和移植器官失败的重要原因。早期研究显示，CMV在肾移植患者中的感染率为38%~90%，一旦合并间质性肺炎，死亡率为70%~90%。近些年随着CMV检测准确率提高，尤其是CMV预防策略的广泛应用，这一情况有所改善。

　　2019年，我国器官移植术和造血干细胞移植术年手术量每年约有30000例，未来这一数量还会明显增加。以异基因造血干细胞移植为例，这是目前治疗恶性程度高、进展快的血液系统疾病和遗传性疾病的主要方法，但目前我国接受造血干细胞移植的淋巴瘤和骨髓瘤患者不到10%。未来，随着人民生活水平的提高，预计我国器官移植和造血干细胞移植术还将有巨大增长。据国外报道，初次接受造血干细胞移植的患者，CMV感染发生率为40%~70%，部分患者可能累及肺、胃肠道、视网膜以及中枢神经系统等器官。其中，CMV导致的肺炎和脑炎尤其致命。CMV肺炎的发病率在4%左右，死亡率高达30%~50%。总体而言，造血干细胞移植受者与CMV疾病相关的死亡率高达45%~60%。

　　由此，临床对高效、精准的抗CMV感染治疗策略有迫切需求。

　　防治策略 普遍性预防和抢先治疗

　　使用CMV预防策略被认为是所有高危风险的移植患者标准治疗，现有指南将特定的CMV预防策略设为A1级建议。目前用于预防CMV感染的策略有两种：普遍性预防和抢先治疗。普遍性预防，指对所有“有风险”的受者在移植开始时或在移植后，立即给予抗病毒治疗，并持续一段时间。抢先治疗，指通过实验室检测方法对受者进行定期监测，以便在临床症状出现以前就能够发现CMV复制的迹象，然后对有早期CMV复制的受者给予抗病毒治疗以阻止疾病症状的出现。

　　抢先治疗的常用药物包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦等核苷类似物。该类药物作用机理是通过与病毒UL54基因编码的DNA聚合酶竞争达到抑制病毒DNA复制的作用。

　　近些年，更昔洛韦作为一线治疗药物，不良反应和耐药性问题日益显现。由于病毒聚合酶和人体正常细胞聚合酶的相似性，核苷(酸)类似物也可能影响细胞正常的DNA、RNA合成，该类传统药物有明显骨髓抑制或肾毒性且呈剂量相关性。治疗期间，多达30%的造血干细胞移植受者会发生中性粒细胞减少症，进而增加侵袭性细菌和真菌感染的风险。

　　另外，更昔洛韦长期应用易产生CMV耐药发生。移植患者为减少晚发性CMV疾病发作，抗病毒预防治疗一般为3～6月，肺移植受者可预防长达12月。根据移植器官的不同，器官移植受者中更昔洛韦耐药的发生率为5%～10%。令人担忧的是近年来更昔洛韦耐药比例在持续增加，并且在不同类型的器官移植中都出现了对二线药物(膦甲酸钠和西多福韦)之一或二者的交叉耐药现象，导致预后不良。

　　新靶点药物 或能带来新希望

　　由于核苷类药物的主要不良反应骨髓抑制和肾毒性明显，且随着更昔洛韦耐药逐年上升，对于病情危重或明确的CMV耐药者，临床的治疗选择极为有限，因此国内外学者都在探索更高效、更安全的抗CMV药物。目前，一些新的靶点药物已进入临床和上市阶段，包括CMV末端酶抑制剂和pUL97蛋白激酶抑制剂。

　　CMV末端酶抑制剂类包括莱特莫韦和HN0141，该类药物通过靶向CMV病毒终止酶复合物抑制病毒的复制。

　　莱特莫韦Ⅲ期临床试验中展示出较好的抗CMV作用，和安慰剂组相比，莱特莫韦预防失败的比例为38%，明显优于安慰剂组(61%)。该药物在2017年FDA批准上市，2021年底我国批准进口。

　　HN0141作用机理与莱特莫韦相似，为高选择性CMV末端酶抑制剂。临床前研究显示，HN0141抗CMV病毒效力显著优于莱特莫韦和更昔洛韦，在最终达到的病毒DNA拷贝数上约为二者的1/10。此外，体外抗CMV活性研究数据显示，在达到相同的抗病毒效力下，HN0141的药物浓度更低，约为莱特莫韦的1/10，是更昔洛韦的1/1000。另外，HN0141也具有较好的治疗安全窗，除了可用于成人抗CMV治疗，也将为儿童患者带来获益。2020年4月，HN0141获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验许可，批准在异基因骨髓(造血干细胞)移植中开展抗巨细胞病毒感染的临床试验。已经完成Ⅰ期研究数据显示，药物的安全性良好，今年该药有望进入Ⅱ期临床研究。

　　马立巴韦属于CMV蛋白酶抑制剂。作用机制为与CMV蛋白激酶UL97结合，从而抑制病毒的复制和释放。马立巴韦的口服吸收率高而不良反应较少，主要不良反应为味觉丧失。2021年底，美国FDA批准其用于移植术后难治性CMV感染治疗。

　　其他在研的药物还有布伦多福韦为西多福韦的新型醚脂酯前药。这些药物尚在研发阶段，未来随着更多新的抗CMV药物逐步上市，将为器官移植患者带来更多福音。

　　作者：中国医学科学院血液病医院血液学研究所 冯四洲

　　      首都医科大学附属北京地坛医院 李兴旺